Cannabis ve Epilepsi (Sara) Nöbetleri

Bilimsel Makalelerde Cannabis ve Epilepsi (Sara) Nöbetleri

Not: Ağırlıklı olarak devlet kurumlarının yaptırmış olduğu raporlara dayanan bu tarama çalışmamızda genelde devletin “yanlı” beyanlarına dokunmadan, onların da kabul ettikleri olumlu ortak görüşleri olduğu gibi aktardım.  Cannabisi “uyuşturucu madde” kategorisinde listeleyen devletlerin taraf olma durumlarına rağmen inkar edemedikleri pozitif etkiler aşağıda listelenmiştir.

 

1. Cannabisin Sağlığa Etkileri ve Tıbbi Kullanımı (1)

“Bu raporun hazırlandığı sırada Epilepsi, eyaletimizin (Virginia) CBD’nin kullanımına izin verilmiş tek hastalıktır.” Devamında, “ABD’de bir çok eyalette epilepsi için kullanılabilir olarak listelenmiştir (yetersiz kanıt olmasına rağmen). 

Sağlık Hizmeti Birleşik Komisyon Toplantısı- 17 Ekim 2017

 

2. FDA, EPIDIOLEX® Raporu (2)

FDA raporuna göre; “EPIDIOLEX®, kenevir kaynaklı tedaviler arasında epilepsi için en güçlü bilimsel kanıta sahip üründür.”
EPIDIOLEX®: Cannabis bitkisinin tamamından ekstrakt edilen CBD ağırlıklı (1:1) organik bir ilaçtır. İçeriğinde sentetik cannabinoidler bulunmadığı gibi tüm bitkiden elde edildiği için eser miktarda da olsa diğer cannabinoidleri de içermektedir.
Raporun içeriğinde;

• “Ağır ve tedaviye dirençli epilepsilerde (LGS ve DS) klinik olarak nöbet azalması sağladığı ortaya konmuş.”

• Doz arttıkça etkisi artmakla beraber karaciğer toksisitesi riski de artabilir.

• Raporun kenevir literatüründen farklı olarak “yüksek kaliteli randomize klinik çalışmalara dayandığı” ifade edilmiştir.

Reçetelendirilen EPIDIOLEX®’in:

• %44’e varan nöbet azalması (LGS) “yüksek kanıta”,

• %40’a varan nöbet azalması (DS) “yüksek kanıta”,

• Nöbet azalmalarının 4 hafta içinde başladığı “yüksek kanıta”,

• Toplam nöbet kontrolünde, “hem düşme hem diğer nöbet türlerinde azalma”, “yüksek kanıta”

• CBD’nin THC reseptörleri üzerinde etki göstermediği için psikoaktif olmadığı “yüksek kanıt” klinik verilere dayandırılmıştır.

• FDA tarafından onaylanmış ilk CBD ilacıdır.

 

3. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 40. Raporu (3)

• “Şiddetli epilepsilerde etkinliği kanıtlanmıştır. Saf CBD’nin Lennox–Gastaut sendromu ve Dravet sendromu gibi ağır ve tedaviye dirençli epilepsilerde nöbet sıklığını azalttığı klinik çalışmalarla gösterilmiştir.”

• İlaca dirençli epilepsi için alternatif: “Klasik antiepileptik ilaçlara yanıt vermeyen hastalarda fayda sağlamıştır”.

• İyi güvenlik profili: “Klinik çalışmalarda, çocuklar dahil olmak üzere genellikle iyi tolere edildiği görülmüştür.”

• Psikoaktif değildir: “THC’nin aksine sarhoşluk, bilişsel bozulma veya “yüksek” hissi oluşturmaz.”

• Bağımlılık ve kötüye kullanım riski yok: “Bağımlılık, tolerans veya yoksunluk sendromuna dair kanıt bulunmamaktadır.”

• WHO’ya göre öncelikli kullanım alanı epilepsi: CBD ile ilgili klinik araştırmaların en ileri olduğu alan epilepsidir.

 

4. Nöroloji Araştırma Zirvesi (4)

ABD, Uyuşturucu Suistimali Milli Enstitüsü, Alkol Suistimali Milli Enstitüsü, Akıl Sağlığı Milli Enstitüsü gibi kurumların katıldığı zirvenin sonuç raporunda;

• CB1 reseptör agonistleri, kronik epilepsi hayvan modellerinde nöbetleri azalttığı; CBD genellikle antikonvülsan etki gösterdiği ifade edilmiştir.

• İlk klinik gözlemler, ilaçlara dirençli epilepsisi olan bazı hastalarda (özellikle çocuklarda) CBD’nin nöbet sıklığını azaltabileceğini göstermektedir.

• Endokannabinoid sistem, uyarıcı ve baskılayıcı sinapsları düzenler; epilepside bu sistemde oluşan değişiklikler tedavi açısından hedef olabilir.

• CBD psikoaktif değildir ve epilepsi tedavisi açısından daha güvenli kabul edilir.

• Pediatrik Epilepsi: Ağır ve nadir epilepsi sendromlarında CBD’nin yararlı olabileceğine dair erken kanıtlar vardır.

• Yan Etkiler: Bazı hastalarda klasik antiepileptik ilaçlara kıyasla daha iyi tolere edilebilmektedir.

• İlaç Etkileşimleri: Mevcut antiepileptiklere ek tedavi olarak kullanılma potansiyeli bulunmaktadır.

 

5. Epilesi tedavisinde Cannabidiol (CBD) (5)

• Belirli epilepsi sendromlarında kanıtlanmış etki: (Randomize kontrollü çalışmalar göstermiştir ki) CBD, özellikle Dravet sendromu ve Lennox–Gastaut sendromunda nöbet sıklığını anlamlı biçimde azaltmaktadır.

• İlaca dirençli epilepside faydalı: Standart antiepileptik ilaçlara yanıt vermeyen hastalarda ek tedavi olarak etkilidir.

• Psikoaktif değildir: THC’nin aksine sarhoşluk ya da bilinç değişikliği yapmaz.

• Klinik olarak anlamlı nöbet azalması: Hastaların yaklaşık %40–50’sinde nöbetlerde ≥%50 azalma görülmüştür.

• Genellikle iyi tolere edilir: Yan etkiler çoğunlukla hafif–orta düzeydedir ve tedavinin erken döneminde görülür.

• Düşük tedavi bırakma oranı: Yan etkiler nedeniyle bırakma oranı %3–13 arasındadır.

• Klobazam ile sinerji: Klobazam ile birlikte kullanıldığında nöbet kontrolü artabilir.

 

6. Cannabinoidler ve Epilepsi (6)

• Hayvan modellerinin çoğunda nöbet sıklığı ve şiddetini azalttığı görülmüştür.

• Cannabidiol (CBD): Güçlü antikonvülzan etki; psikoaktif değildir; iyi tolere edilir.

• Δ9-Tetrahidrokannabinol (THC): Bazı hayvan modellerinde nöbetleri azalttığı; bazı antiepileptik ilaçların etkisini artırabildiği ortaya konmuştur.

• İlaç-dirençli epilepsi: Açık etiketli klinik çalışmalarda CBD, dirençli epilepsilerde nöbetleri azaltmıştır.

• Yan etki profili: CBD bilişsel bozulma ve sarhoşluk yapmaz.

• Tolerans ve yoksunluk: CBD ile belirgin tolerans veya yoksunluk görülmemiştir.

• Nöroproteksiyon ve inflamasyon: CBD ve THC nöroinflamasyonu ve oksidatif stresi azaltmaktadır.

 

7. Cannabinoidler ve Genetik Epilepsi Modelleri (7)

Nöbet kontrolü (CBD):

• CBD, Dravet, Lennox–Gastaut ve TSC gibi genetik epilepsilerde nöbet azaltıcı etki göstermiştir.

• CDKL5 Defisit Bozukluğu (CDD) olan bazı hastalarda %40–58 nöbet azalması bildirilmiştir.

• İlaca dirençli epilepsilerde umut vericidir.

Etki mekanizması:

• Beyindeki aşırı uyarılabilirliği azaltır (GABA artışı, glutamat baskılanması, CB1R, TRPV1, adenozin yolları).

• Bu yollar CDKL5’te bozulan mekanizmalarla örtüşmektedir.

Ek tedavi (adjunktif kullanım):

• CBD, benzodiazepinlerin (örn. klobazam) etkisini artırabilir.

• Diğer antiepileptik ilaçların dozunun azaltılmasına yardımcı olabilir.

Güvenlilik (CBD):

• Çoğu antiepileptik ilaca kıyasla daha iyi tolere edilir.

• Yan etkiler genellikle hafif–orta düzeydedir.

Kanıt kalitesi:

• Klinik gözlemler ve hayvan modelleri tutarlı biçimde nöbet azalmasına işaret etmektedir.

İz cannabinoidler:

• CBDV, CBGA gibi bazı cannabinoidler antikonvülzan etki göstermiştir. Sinerjik tedavi potansiyeli vardır.

 

8. Cannabinoidler ve Epilepsi: Klinik Etkisi (8)

Klinik etkililik:

• Özellikle ilaçlara dirençli epilepside nöbet sıklığında anlamlı azalma.

• Saf kannabidiol (CBD) için Dravet ve Lennox–Gastaut sendromlarında randomize kontrollü çalışmalarla kanıtlanmış etki.

Nöbet kontrolü:

• Hastaların yaklaşık %40–50’sinde nöbetlerde %50’den fazla azalma.

• Küçük bir hasta grubunda tam nöbet kontrolü (%5–6).

Etki mekanizması:

• Klasik antiepileptiklerden farklı ve yeni mekanizmalar üzerinden etki.

• CBD psikoaktif değildir.

• Dirençli epilepsi için umut vadeden bir seçenek.

• Yüksek CBD:THC oranı, THC’nin psikoaktif etkilerini azaltabilir.

• Bazı antiepileptiklerin etkisini güçlendirebilir.

 

9. Epilepsi Tedavisinde Cannabinoidler: İnceleme (9)

Klinik Etkinlik:

• Kanıtlanmış Başarı: Dravet sendromu (DS), Lennox-Gastaut sendromu (LGS) ve tüberoz skleroz (TS) ile ilişkili nöbetlerin sıklığında anlamlı azalma sağlar.

• Geniş Potansiyel: Diğer birçok tedaviye dirençli epilepsi (TRE) türünde nöbet azaltma etkisi göstermiştir.

• Sinerjik Etki: Klobazam (CLB) ile birlikte kullanıldığında nöbet kontrolünde ek katkı sağlayabilir.

Güvenlik ve Yan Etkiler:

• Düşük Bağımlılık Riski: CBD’nin, alprazolam gibi ilaçlara kıyasla istismar potansiyelinin oldukça düşük olduğu saptanmıştır.

• Bilişsel Koruma: Uzun süreli kullanımda çalışma belleği ve bilişsel performans üzerinde olumsuz bir değişiklik gözlemlenmemiştir.

• Nöroprotektif Etki: Anti-inflamatuar ve sinir hücrelerini koruyucu özellikleri vardır.

 

10. Cannabis Temelli Medikal Ürünler (10)

Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmeliyeti Enstitüsü (NICE) Raporu:

Klinik Etkinlik:

• Belirli Sendromlarda Başarı: Dravet sendromu ve Lennox-Gastaut sendromu olan hastalarda nöbet sıklığında (özellikle “düşme nöbetlerinde”) anlamlı azalma.

• Yanıt Oranı: Plaseboya kıyasla nöbetleri %50 veya daha fazla azalan hasta sayısında artış.

• Dirençli Vakalar İçin Umut: Diğer tüm antiepileptik ilaçlara yanıt vermeyen hastalar için alternatif bir tedavi yolu sunar.

• Klobazam Sinerjisi: Bazı vakalarda klobazam ile birlikte kullanıldığında nöbet kontrolünü artırabilir.

• Yaşam Kalitesi: Bazı çalışmalarda çocuk hastaların genel yaşam kalitesi skorlarında iyileşme bildirilmiştir.

 

11. Mınnesota Sağlık Departmanı Medikal Cannabis Raporu (11)

• Nöbet Sıklığında Azalma: Klinik çalışmalar, Dravet ve Lennox-Gastaut sendromlu hastalarda nöbet sıklığında ortalama %37,2 ile %42,9 arasında anlamlı düşüşler göstermiştir.

• Yüksek Yanıt Oranları: Hastaların büyük bir kısmı, plasebo gruplarına kıyasla nöbetlerde ≥%50 oranında azalma sağlamıştır.

• Yaşam Kalitesinde İyileşme: Bazı çalışmalar, pediatrik (çocuk) hastalarda EEG anormalliklerinde ve genel yaşam kalitesinde iyileşmeler bildirmiştir.

• Etkili Ek Tedavi: CBD’nin, tedaviye dirençli vakalarda mevcut anti-epileptik ilaçlarla (AED) birlikte kullanıldığında etkili olduğu kanıtlanmıştır.

 

12. Epilepsi ve Cannabidiol: Tedavi Rehberi (12)

• Belirgin Nöbet Azalması: Rastgele kontrollü çalışmalar (RCT), Lennox-Gastaut sendromunda (LGS) toplam nöbetlerde %38,4 ila %41, Dravet sendromunda (DS) ise konvülsif nöbetlerde %39 oranında medyan azalma göstermektedir.

• Çoklu Sendromlarda Etkili: LGS, DS ve Tüberoz Skleroz Kompleksi (TSC) için ek tedavi olarak etkinliği kanıtlanmıştır.

• Uzun Vadeli İstikrar: Nöbet azalmasının 48 ila 144 haftalık tedavi süresince korunduğunu göstermektedir.

• Genel İyileşme: Hasta veya bakım verenlerin yaklaşık %57 ila %88’i, hastanın durumunda genel bir iyileşme (CGI ölçeğine göre) bildirmiştir.

• Nöbet Dışı Faydalar: Gözlemsel raporlar; uyanıklık, ruh hali ve uyku düzeninde iyileşmeler olduğunu belirtmektedir.

 

13. Cannabinoidlerin Nöbet Önleyici (Antiepileptik) Etkileri (13)

• Nöbet Baskılama: Hem odaklanmış (fokal) hem de yaygın (generalize) nöbetleri toksik olmayan dozlarda etkili bir şekilde bastırmıştır.

• Dirençli Vakalar İçin Potansiyel: Mevcut ilaçlara yanıt vermeyen hastalara bir alternatif sunabilir.

• Güvenlik: Terapötik dozlarda denekler tarafından iyi tolere edilmiştir.

Δ⁹-THC Delta-9 tetrahidrokannabinol:

• Yüksek Güç: Hem odaklanmış hem de yaygın nöbetleri baskılamada CBD’den çok daha güçlüdür.

• Düşük Doz Başarısı: Özellikle şiddetli kasılmaların görüldüğü yaygın nöbetlerde 10 mg/kg gibi düşük dozlarda bile etkilidir.

CBD:THC Kombinasyonu (15:1 Oranı):

• Sinerjik Etki: CBD’ye düşük dozda THC eklenmesi, etkinliği katlayarak artıran “süper-toplamsal” bir etkileşim yaratmıştır.

• Artan Başarı Oranı: Tek başına CBD’nin %50 olan nöbet baskılama oranını %78’e çıkarmıştır.

• Daha Düşük Doz İhtiyacı: CBD’nin etkili olması için gereken miktarı önemli ölçüde azaltmıştır.

• Güvenlik: Bu spesifik 15:1 oranında herhangi bir toksisite belirtisi gözlemlenmemiştir.

 

14. Epilepside Cannabis, Cannabinoidler İçin Delil (14)

• Nöbetlerde Önemli Azalma: CBD (20mg/kg/gün) kullanan hastaların, plasebo grubuna göre nöbet sıklığında %50 veya daha fazla azalma elde etme olasılığı 1,74 kat daha fazladır.

• Tamamen Nöbetsizlik: Klinik çalışmalarda CBD, tamamen nöbetsiz kalma (nöbetlerin kesilmesi) konusunda plaseboya göre 6,17 kat daha etkili bulunmuştur.

• Gözlemsel Başarı: 17 farklı gözlemsel çalışmanın sonucuna göre, hastaların yaklaşık yarısı (%48,5) nöbetlerde yarı yarıya azalma bildirmiştir.

• Yaşam Kalitesinde İyileşme: CBD kullanımı; ruh hali, davranış, uyku ve dikkat gibi alanlarda plaseboya kıyasla 1,73 kat daha fazla iyileşme olasılığı ile ilişkilendirilmiştir.

• Psikoaktif Etki Yok: THC’nin aksine CBD, öfori (aşırı neşe hali) veya zihinsel bulanıklık gibi psikoaktif yan etkilere yol açmaz.

 

15. Avustralya Sağlık Bakanlığı Raporu (15)

• Nöbet Azalması: Klinik çalışmalarda, CBD kullananların nöbet sıklığında %50 veya daha fazla azalma elde etme olasılığı plaseboya göre 1,74 kat daha yüksek bulunmuştur.

• Tam Nöbetsizlik: CBD alan hastaların tamamen nöbetsiz kalma olasılığı, plasebo grubuna kıyasla 6,17 kat daha fazladır.

• Yaşam Kalitesinde İyileşme: Bakım verenler tarafından bildirilen genel durum iyileşme olasılığı 1,73 kat daha yüksektir. Bu iyileşmeler; ruh hali, bilişsel beceriler, uyanıklık ve uyku düzenini kapsamaktadır.

• Ek Tedavi Başarısı: 4 veya 5 farklı anti-epileptik ilaca (AED) yanıt vermeyen hastalar için etkili bir “ekleme” tedavi seçeneği olarak görülmektedir.

 

16. Cannabis ve Cannabinoidlerin Tıbbî Kullanımı (16)

Kanada Madde Kullanımı ve Bağımlılığı Merkezi Raporu:

• Dirençli Vakalar İçin Umut Verici: CBD, geleneksel ilaçlara yanıt vermeyen ağır çocukluk çağı epilepsi türleri (Dravet ve Lennox-Gastaut gibi) için umut verici bir seçenek olarak öne çıkmaktadır.

• Nöbet Önleyici Etki: Düşük konsantrasyonlarda veya kısa süreli maruz kalındığında, kannabinoidlerin (özellikle CB1 reseptörleri üzerinden ve CBD) nöbet önleyici etkiler gösterdiği saptanmıştır.

• Psikoaktif Olmayan Avantaj: CBD, THC’nin neden olduğu “sarhoşluk/kafa yapıcı” etkiyi yaratmadan farmakolojik fayda sağladığı için tıbbi açıdan çok daha uygulanabilir görülmektedir.

• Standartlaştırılmış Ürünler: %99 saflıktaki bitki kaynaklı CBD preparatlarının (örneğin Epidiolex®), güvenilir klinik seçenekler sunmak üzere kapsamlı testlerden geçtiği belirtilmektedir.

 

17. Kanada Hükümeti Sağlık Rehberi (17)

• Dirençli Sendromlarda Başarı: Epidiolex® (oral CBD) kullanımı, tedaviye dirençli Dravet sendromu ve Lennox-Gastaut sendromu olan hastalarda nöbet sıklığında belirgin azalma sağlamıştır.

• Gözlemsel Kanıtlar: Bitkisel ve yağ preparatları formundaki CBD’nin, hastaların önemli bir kısmında nöbetleri azalttığına dair gözlemsel veriler mevcuttur.

• Anti-Konvülsif Özellikler: CBD’nin, hem klinik öncesi hem de sınırlı klinik çalışmalarda nöbet önleyici (anti-epileptiform) özelliklere sahip olduğu saptanmıştır.

• Alternatif Bir Seçenek: Geleneksel antiepileptik ilaçlara (AED) yanıt vermeyen vakalar için umut verici bir yardımcı tedavi olarak görülmektedir.

 

18. Kanada Hükümeti Bilimsel Danışma Komitesi Raporu (18)

• Ağır Sendromlarda Kanıtlanmış Etki: Saflaştırılmış CBD’nin, ilaca dirençli Lennox-Gastaut sendromu, Dravet sendromu ve tüberoz skleroz kompleksi tedavisinde etkili olduğu randomize klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır.

• Onaylı İlaç Seçeneği: Bu spesifik nöbet türleri için dünya genelinde onaylanmış, standartlaştırılmış reçeteli CBD ürünleri (örn. Epidiolex) mevcuttur.

• Uzun Vadeli Veri: Onaylı CBD ilaçları için iki yıla kadar olan kullanım sürelerinde güvenlik ve tolerans verileri bulunmaktadır.

• Zihin Bulandırmaz: THC’nin aksine CBD “kafa yapıcı” bir etki yaratmaz, bu da onu çocuklarda tıbbi kullanım için daha uygun hale getirir.

---

1- Mitchell, A. (2017). Medical Use and Health Effects of Cannabis. Joint Commission on Health Care.
2- U.S. Food and Drug Administration (2018). Highlights of Prescribing Information.
3- WHO Expert Committee on Drug Dependence. (2021). World Health Organization.
4- Neuroscience Research Summit (2016). Marijuana and Cannabinoids.
5- Silva, G.D., Del Guerra, F.B., de Oliveira Lelis, M. and Pinto, L.F. (2020). Cannabidiol in the Treatment of Epilepsy: A Focused Review of Evidence and Gaps. Frontiers in Neurology, 11. doi:https://doi.org/10.3389/fneur.2020.531939.
6- Rosenberg, E.C., Tsien, R.W., Whalley, B.J. and Devinsky, O. (2015). Cannabinoids and Epilepsy. Neurotherapeutics, [online] 12(4), pp.747–768. doi:https://doi.org/10.1007/s13311-015-0375-5.
7- Massey, S., Quigley, A., Rochfort, S., Christodoulou, J. and Van Bergen, N.J. (2024). Cannabinoids and Genetic Epilepsy Models: A Review with Focus on CDKL5 Deficiency Disorder. International Journal of Molecular Sciences, 25(19), p.10768. doi:https://doi.org/10.3390/ijms251910768.
8- Espinosa-Jovel, C. (2020). Cannabinoides en epilepsia: eficacia clínica y aspectos farmacológicos. Neurología. [online] doi:https://doi.org/10.1016/j.nrl.2020.02.005.
9- Zhou, D., Dennis, E., Snehal, I. and Swaminathan, A. (2021). Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy: A Review. European Medical Journal. doi:https://doi.org/10.33590/emj/21-000951.
10- Organisation For Economic Co-Operation And Development (Oecd (2009). PISA 2006 : Technical report. Paris: Organisation For Economic Co-Operation And Development.
11- Mİnnesota Health Department (2023). Dosing and Chemical Composition Report: A Review of Medical Cannabis Studies Relating to Chemical Compositions and Dosages for Qualifying Medical Conditions.
12- Arzimanoglou, A., Brandl, U., Cross, J.H., Gil-Nagel, A., Lagae, L., Landmark, C.J., Specchio, N., Nabbout, R., Thiele, E.A., Gubbay, O., The Cannabinoids International Experts Panel, null and Collaborators (2020). Epilepsy and cannabidiol: a guide to treatment. Epileptic Disorders: International Epilepsy Journal with Videotape, [online] 22(1), pp.1–14. doi:https://doi.org/10.1684/epd.2020.1141.
13- Fallah, M.S. (2019). • Antiseizure Effects of Cannabinoids in The Amygdala Kindling Model.
14- Stockings, E., Zagic, D., Campbell, G., Weier, M., Hall, W.D., Nielsen, S., Herkes, G.K., Farrell, M. and Degenhardt, L. (2018). Evidence for cannabis and cannabinoids for epilepsy: a systematic review of controlled and observational evidence. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, [online] 89(7), pp.741–753. doi:https://doi.org/10.1136/jnnp-2017-317168.
15- Avustralya Hükümeti Sağlık Bakanlığı (2017). Guidance for the use of medicinal cannabis in the treatment of epilepsy in paediatric and young adult patients in Australia.
16- Canadian Centre on Substance Use and Addiction (CCSA) (2024). Clearing the Smoke on Cannabis, Medical Use of Cannabis and Cannabinoids.
17- Health Canada (2018). Information for health care professionals: Cannabis (marihuana, marijuana) and the cannabinoids.

 

İÇİNDEKİLERE DÖN